新规 | 浅议off label操作在中国医疗实践中应用和法规进展
新修订的《中华人民共和国医师法》近日发布，并将于2022年3月1日起施行；可以说这部新法规对于医疗行业从业人员的冲击之大，确实值得注目。这其中最引人关注的就是新版医师法首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条。
2010年上海的眼药门事件曾一度轰动全国，倍受关注。虽然该事件也涉及到产品分包装的问题，但大规模不良反应事件牵扯出的是超说明书使用的问题。上海市第一人民医院眼科将罗氏制药生产安维汀注射液(Avastin)（曾用名“阿瓦斯汀”，通用名为“贝伐珠单抗注射液”）用于眼球注射治疗老年黄斑变性。而这种注射液当时在国内仅有唯一的一个适应症是转移性结直肠癌；而由于行业经验的积累，该药也是国内眼科临床公认的治疗老年黄斑变性的特效药，在国内多家医院都有使用，但是罗氏在中国市场并未申请并获批这一适应症。
虽然上海地区执法单位采取了更人性的处理措施，但是上海眼药门还是让医疗人员对于超说明书用药引以为戒。
超说明书用药(off-label use of drugs)又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”、“超说明书用法”，是指药物的应用范围超出了国家药监部门审核批准的由生产厂家提供的药品说明书界定范围，包括超出了适用年龄、剂量、剂型、给药途径或适应证等。在临床药物治疗中，超说明书用药现象普遍存在；另外由于儿科用药的局限性，超说明书用药在儿科用药中的现象和比例更为突出。“超说明书用药”通常是经过广泛临床观察，并且部分操作是有文献和循证医学证据支持的。一直以来“超说明书用药”是否一定是不合理用药、违法用药或试验性用药，业界也有多种不同的声音。
目前我国有《药品管理法》、《处方管理办法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《执业医师法》等多项法规对药品的使用进行了规范，但尚无明确法律法规对超说明书用药进行明确规定。
1-药品管理法对说明书规定
《药品管理法》（2019年修订版）第七十二条指出，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。
《药品管理法》（2019年修订版）第九十八条假药的范畴明确载明，如果药品所标明的适应症或者功能主治超出规定范围，属于假药。
2-处方管理办法对说明书管理要求
《处方管理办法》第十四条规定，医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。
3-《药品不良反应报告和监测管理办法》
《药品不良反应报告和监测管理办法》第六十三条中对药品不良反应的定义是：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。根据这条描述，言外之意，如果超说明书用药产生的有害反应，不属于不良反应。
4-《医疗机构药事管理规定》
《医疗机构药事管理规定》第二十二条规定医疗机构应当结合临床和药物治疗，开展临床药学和药学研究工作，并提供必要的工作条件，制订相应管理制度，加强领导与管理。
5-《执业医师法》
《执业医师法》第二十五条规定，医师应当使用经国家有关部门批准使用的药品、消毒 药剂和医疗器械。当然了，这部法律即将被《中华人民共和国医师法》所代替。
6-药学会对off label的建议
2010年3月广东省药学会发布《药品未注册用法专家共识》，这是我国第一部由专业学会发布的超说明书用药的规范。其中提到了超说明书用药的五大原则：1、在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；2、用药目的不是试验研究；3、有合理的医学实践证据；4、经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；5、保护患者的知情权。2014年11月广东省药学会还以文件形式下发了《医疗机构超说明书用药管理专家共识》，对临床超说明书用药提供了一定的支持作用。
2015年中国药理学会编写完成了《超说明书用药专家共识》，对医疗机构临床用药起到了行业规范的作用。《超说明书用药专家共识》中指出超说明书用药只能是为了患者的利益，而且要充分权衡利弊，保障患者利益最大化。另外超说明书用药必须有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持。
此外广东省药学会还编写了超药品说明书用药目录，目前已经是第7版2021年版，共计有242个超药品说明书用法。入编药品满足以下条件之一：1、美国、欧洲、日本说明书收录；2、《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》（中华医学会著、人民卫生出版社出版）收录；3、国际主流指南或共识（如NCCN）收录；4、Micromedex®有效性、推荐等级在Ⅱb级、证据等级B级或以上；5、四大医学期刊（NEJM、The Lancet、JAMA、TheBMJ）或本专业SCI的I区期刊发表的RCT研究或meta分析证明适用。
另外，还有中国医学会儿科学分会的《中国儿科超说明书用药专家共识》、中国医药教育协会感染疾病专业委员会的《抗菌药物超说明书用法专家共识》以及广东药学会的《临床重症与药学超说明书用药专家共识》等等，这些对医疗机构临床用药均无强制性规定，只是提供参考。
7-最新版医师法的规定
2022年3月1日起实施的最新《中华人民共和国医师法》第二十九条明确规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。
医学在不断更新和进步，而临床实践更因为复杂多样需要医生根据实际情况及时处置；而药品的说明书无论是适应症还是用法用量，内容总是滞后的。以往在临床工作中，由于超说明书用药有一定的法律风险，医生们在进行超说明书使用药物时，往往面对比较大的压力。
我们希望随着新版《中华人民共和国医师法》的发布和落地，这项仁政可以更好的为医疗所服务。同时，也希望卫健委出台更具体政策和细则，为更安全和有效的使用药物来提供技术支持。
zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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